Les protocoles de recherche

1. Docteur, pouvez-vous vous présenter ainsi que la cellule de recherche de l'hôpital Tenon ?

Je suis le docteur Gligorov, oncologue médical, c'est à dire médecin spécialiste traitant médicalement les tumeurs. En théorie aussi bien les tumeurs bénignes que malignes, en pratique essentiellement les tumeurs malignes. L'adjectif médical fait référence au domaine de compétence acquis lors de ma spécialisation en cancérologie, c'est à dire l'utilisation des traitements médicaux (essentiellement la chimiothérapie, mais de plus en plus également l'immunothérapie et d'autres approches non chirurgicales et non radiothérapiques du traitement des cancers).

J'exerce à l'Hôpital Tenon (APHP) depuis 1998, dans le service d'Oncologie Médicale (Pr Victor IZRAEL), regroupant une structure de consultation, d'Hôpital de jour, d'hospitalisation conventionnelle et une structure de réanimation destinée aux traitements par chimiothérapie à fortes doses avec autogreffe de cellules hématopoïétiques (cellules à l'origine de la formation des éléments cellulaires du sang). L'équipe est formée de 7 médecins temps plein et de médecins attachés. Le service est regroupé au sein d'un pavillon de cancérologie (Le pavillon Proust), prenant en charge à titre diagnostique et/ou thérapeutique près de 2000 nouveaux patients par an. Au sein du bâtiment sont regroupés les services d'Oncologie Médicale, d'Oncologie Radiothérapie (Pr Emmanuel TOUBOUL) et de Biologie Tumorale (Pr Jean François BERNAUDIN). L'ensemble de ces services ont une triple mission :

• une mission thérapeutique (prise en charge des patients atteints de cancer)
• une mission d'enseignement, elle-même subdivisée en deux parties
• un enseignement universitaire destiné aux étudiants en médecine
• mais aussi une fonction de centre de référence "hautement spécialisé" à l'origine d'un réseau de soins en cancérologie s'étendant sur d'autres structures hospitalières ou de ville publiques ou privées
• et une mission de recherche aussi bien sur le plan fondamental (recherche de nouvelles thérapeutiques, et de mécanismes d'apparition et d'évolution des cancers) que sur le plan clinique (évaluation de nouvelles thérapeutiques).

2. Docteur, pouvez-vous nous dire ce qu'est exactement un protocole de recherche et quel en est l'objectif ?

Il existe plusieurs types de protocoles de recherche. De façon très schématique en centrant le débat sur le patient, on peut distinguer les protocoles de recherche sans bénéfice direct attendu pour le patient et ceux avec bénéfice attendu.

Les premiers sont soit des protocoles de recherche fondamentale visant à rechercher chez le patient ou au niveau de la tumeur des paramètres biologiques qui seront évalués comme facteurs prédictifs ou pronostics d'un traitement, ou alors différents facteurs biologiques impliqués dans la genèse, la croissance ou l'agressivité tumorale. On rattache à ces protocoles dits sans bénéfices directs, les études précoces d'évaluation de nouveaux médicaments anticancéreux. Cette phase d'étude clinique initiale (surnommée essais de phase I), nous permet de définir pour une nouvelle molécule ses modalités d'administration (dose maximale, fréquence…) ainsi que son profil de toxicité.

En ce qui concerne les essais thérapeutiques avec bénéfice direct, ils permettent de définir :

• le niveau d'intérêt d'un nouveau traitement dans une pathologie donnée (essais de phase II, impliquant souvent quelques dizaines de patientes traitées)
• le positionnement de ces nouveaux traitements par rapport à des traitements classiques dits de référence (essais de phase III, comparatifs impliquant une randomisation, concernant plusieurs centaines de patientes souvent).

Enfin les essais tardifs de "suivi" du produit lancé sur le marché permettant d'évaluer au long cours essentiellement le ratio efficacité/tolérance (essais de phase IV).

3. A quelle échéance mesure-t-on les résultats de ce type d'études, combien de temps s'écoule-t-il avant qu'un médicament soit mis sur le marché et bénéficie à un plus grand nombre de patientes ?

Nous allons parler ici essentiellement des essais de phase III. Le but de ces essais est de démontrer la plupart du temps la supériorité du nouveau traitement sur l'ancien traitement dit de référence. La durée de l'étude dépend du nombre de patientes nécessaires à "inclure" (faire participer), pour répondre à la question. Cet effectif est calculé de façon statistique en fonction de la question posée et des hypothèses de départ concernant la supériorité du nouveau traitement. Plus l'effectif est important plus la durée de recrutement sera longue. Ceci explique entre autre le caractère "multicentrique" et souvent international des grands essais de phase III. Pour plusieurs centaines de malades inclus il faut parfois compter plusieurs années pour terminer l'inclusion des patientes (2 à 3 ans).

En ce qui concerne le résultat tout dépend également de la situation de la maladie dans laquelle est utilisé le nouveau produit. Les résultats obtenus sont souvent plus rapides en situation de maladie avancée (quelques mois) par rapport aux situations adjuvantes (non métastatiques) (plusieurs années) ou préventives (plusieurs dizaines d'années).

Vous comprendrez donc que les médicaments vont avoir un cheminement classique de "développement" tout d'abord en situation avancée (métastasique) puis adjuvante puis éventuellement préventive. Une fois les résultats de plusieurs essais thérapeutiques de phase III colligés les industriels détenteurs des produits demandent au niveau des continents européens et nord américains une autorisation d'utilisation du produit dans l'indication explorée par les essais de phase III. Il s'agit pour les USA du "FDA agreement" et pour l'Europe de l'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché).

Vous comprendrez donc qu'entre le concept du nouveau produit et l'AMM, peuvent se passer plusieurs dizaines d'années. Par ailleurs un médicament peut avoir pour un cancer donné une AMM dans une situation (maladie métastatique) mais non dans une autre (traitement adjuvants).

Le message est donc simple. L'un des rôles des oncologues est de pouvoir faire participer ces patientes à des essais thérapeutiques afin de pouvoir (avant même l'obtention de l'AMM), faire bénéficier à ces patientes les nouvelles molécules qui semblent efficaces.

4. Comment sont financés ces protocoles ? par des laboratoires pharmaceutiques privés ? par des organisation du type Ligue contre le Cancer ou l'ARC ou bien par l'état ?

Les essais thérapeutiques sont essentiellement financés par l'industrie pharmaceutique. Vous réalisez donc les risques de ce système. Les choix de développement d'un produit sont essentiellement sous le control des industriels. En fait, ce développement s'effectue souvent en partenariat avec différents experts médecins au niveau international. Par ailleurs, la pression positive d'organisations non gouvernementales comme la Ligue Contre le Cancer ou de différentes instances politiques (à l'échelle nationale ou internationale) permettent de définir les règles de bonnes pratiques des essais thérapeutiques.

5. Combien de femmes par an entrent dans un protocole de recherche et comment se fait le recrutement des patientes qui participent à un protocole de recherche peuvent-elles toutes être "candidates" ?

Pour chaque essai thérapeutique, il existe des critères d'inclusion et d'exclusion définis dans l'essai permettant de sélectionner des patientes. Une fois la sélection effectuée, après en avoir parlé aux patientes, peu participeront à des essais thérapeutiques. Environ 20% des patientes traitées participeront à des essais thérapeutiques.

6. Quelle est la durée moyenne d'un protocole de recherche ?

Extrêmement variable comme nous l'avons vu allant de plusieurs mois à plusieurs années.

7. Comment se déroule la surveillance de ces candidates ? Font-elles l'objet d'examens supplémentaires ? Ont-elles plus de contraintes ?

La surveillance des patientes incluses dans les essais thérapeutiques est également définie par le protocole. Cette surveillance est souvent plus importante que pour des patientes hors protocoles, car il s'agit toujours d'évaluer le rapport risque/bénéfice d'un nouveau traitement. Pour certains médicaments ayant des profils de toxicité quasi nul, cette surveillance peut être extrêmement peu contraignante pour la patiente.

8. Quelles sont les implications (physiques, mais notamment morales) pour les femmes qui veulent entrer dans un protocole ? Quels sont les risques ?

Si un nouveau traitement arrive en phase de développement (phase II ou III), c'est que l'on considère que le risque encouru par l'administration de ce traitement est inférieur au bénéfice attendu. Toutefois, il peut exister des risques spécifiques de toxicité (cardiaque, neurologique ou autre) en rapport avec ce nouveau traitement entraînant une vigilance plus importante de la part des cliniciens et des responsables du protocole.

En ce qui concerne les essais de phase I, étant donné qu'il s'agit de l'évaluation des premières administrations de ce produit à l'espèce humaine, ces essais sont souvent beaucoup plus astreignants pour la patiente en terme de suivi et de prélèvements sanguins voir urinaires. Ces essais (dits sans bénéfice direct, mais au cours desquels sont constatés les premiers effets thérapeutiques du produit), sont principalement proposés à des patientes pour lesquelles les traitements classiques ont peu de chance d'agir afin qu'il n'y ait pas de "perte de chance".

L'engagement moral de la patiente qui participe à un essai thérapeutique, mais surtout celui du médecin suivant la patiente, passe par la signature d'un consentement éclairé après avoir été informée au minimum par une lettre d'information. Cette procédure est régie par la loi Hurlait. Elle offre un maximum de précaution pour les patientes et beaucoup d'obligation pour les médecins faisant participer leurs patientes aux protocoles.

Un élément important, les patientes peuvent se retirer d'un essai thérapeutique à tout moment.

9. Quels sont les bénéfices pour ces patientes, une surveillance accrue des effets secondaires ?

Les bénéfices essentiels pour les patientes participant à un essai thérapeutique sont multiples :

Une surveillance obligatoirement accrue car dictée par le protocole

Un espoir thérapeutique supérieur éventuel en pouvant bénéficier d'un nouveau traitement potentiellement plus efficace

Une information souvent plus complète concernant la maladie car elle figure normalement dans la lettre d'information au patient

Un dernier élément non négligeable est à prendre en considération. Concernant certains cancers, la participation à des essais thérapeutiques semble un facteur de meilleur pronostic pour les patients

10. Certaines femmes sont-elles réticentes à participer à un protocole de recherche ? Déjà éprouvées par la maladie et les soins, n'ont-elles pas parfois le sentiment d'être "cobaye" ?

Beaucoup de patientes sont initialement surprises voir effrayée qu'on leur propose de participer à un essai thérapeutique. Très souvent l'annonce d'un diagnostic de cancer, un premier contact avec le cancérologue font qu'à juste titre elles soient de prime abord plutôt réticentes. Mais finalement, lorsque l'explication est loyalement et humainement donnée, elles sont prêtes à franchir le pas.

La participation à un essai de phase I est elle souvent plus difficile car il s'agit d'études sans bénéfices directes attendus et certaines patientes ont effectivement l'impression de servir de "cobaye". Il faut se rappeler dans ces situations, certains cas de patientes qui dans ce type d'essais ont eu un médicament qui à été actif et à permis plutôt que de ne rien faire l'obtention d'une rémission parfois même très longue. Ce qui prime dans les essais est avant tout d'essayer de rendre service aux patientes.

11. Alors, quelles sont, selon vous, les motivations des patientes pour entrer dans un protocole de recherche ?

Je pense qu'il s'agit avant tout d'avoir la possibilité d'être traitée au mieux. Ce sentiment est partagé par le médecin et c'est finalement un sentiment de sécurité que de suivre l'avis de son médecin lorsque l'on a confiance en lui.

12. Dans le cadre d'une étude, et pour mesurer objectivement les bienfaits de telle ou telle molécule, certaines femmes sont-elles placées sous placebo ? Sont-elle averties ?

Oui. Certaines études comparent un nouveau produit à un placebo. Lorsqu'il n'y a pas de produit de référence, plutôt que de ne rien administrer, l'utilisation d'un placebo permet d'éliminer les bénéfices que peuvent engendrer uniquement les effets "psychologiques" de la prise d'un traitement.

Dans le cadre d'un essai thérapeutique les patientes sont toujours informées de la possibilité d'avoir un placebo à la place du produit. En revanche ni elles ni leurs médecins ne devraient être informé de la prise du placebo ou du produit actif. C'est ce que l'on appelle les études en "double aveugle".

13. Pouvez-vous nous parler d'un cas précis de protocole sur lequel vous travaillez en ce moment ou bien un protocole qui aurait déjà permis la mise sur le marché d'un médicament que vous avez mené ?

Dans le domaine du cancer du sein, en situation adjuvante (non métastatique), plusieurs types d'agents déjà utilisés en situation métastatique sont en cours d'évaluation. Il s'agit d'agents de chimiothérapie [taxanes (docetaxel et paclitaxel)], d'immunothérapie spécifique par anticorps monoclonaux (trastuzumab), de traitements antihormonaux (antiaromatases).

En situation métastatique de nombreux médicaments sont en cours d'évaluation. Il s'agit soit de médicaments déjà actifs mais ayant une nouvelle forme galénique (formes orales de 5FU et de vinorelbine) soit de nouveaux agents (taxanes, inhibiteurs enzymatiques).

De nombreux agents sont par ailleurs en cours d'évaluation dans des essais de phase I.

Le centre de Tenon a participé activement au développement de plusieurs classes thérapeutiques en situation métastatique comme les taxanes, le trastuzumab, et bien d'autres, mais il est exceptionnel qu'une équipe à elle seule soit à l'origine du "lancement" d'un produit. C'est l'effort conjugué de plusieurs centres, leur collaboration et leur coordination qui permet le développement adéquat du produit et l'obtention de son AMM pour les patientes. La France participe activement à de multiples programmes nationaux et internationaux de recherche clinique dans le domaine du cancer du sein et je crois qu'honnêtement que la plupart des patientes traitées dans des grands centres ont la possibilité de participer à cette recherche.

14. Comment faire pour entrer dans un protocole de recherche ? A qui peut-on d'adresser ?

Deux solutions s'offrent à vous. La première est d'être prise en charge par un centre participant à des essais thérapeutiques et votre cancérologue vous proposera (si vous satisfaisez tous les critères), d'y participer. La seconde est de s'informer au préalable, des essais thérapeutiques en cours. L'existence de sites informatifs sur le Web est essentielle (et ce n'est pas un jeu de mot) pour ne pas ignorer cette possibilité. Je ne vous recommanderai que deux sites en plus du vôtre :

• celui de la fédération nationale des centres de lutte contre le cancer www.fnclcc.fr
• celui de l'institut national du cancer aux USA www.nci.nih.gov

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